Целью работы стало создание единой популяционной PK-модель, которая может использоваться для регистрации в разных регионах, оценки исходов, расширения показаний и других задач жизненного цикла препарата, а также служить модулем для системной фармакологии и мета-анализа. Дапаглифлозин выбрали для разработки в качестве примера, поскольку за более чем 10 лет его применения накопился значительный объем клинических данных и опубликованных моделей, оценки в которых существенно различались.
Для построения модели специалисты провели систематический поиск литературы и отобрали 18 клинических исследований, включавших 578 участников, 38 групп и 8 доз дапаглифлозина в диапазоне от 1 до 100 мг. Данные о концентрациях препарата оцифровали. Структура модели выбрана на основе десяти опубликованных PK-моделей: двухкомпартментная схема с задержанной абсорбцией через транзитные компартменты и линейным выведением.
Для оценки параметров применили байесовский подход, который позволяет учитывать не только наблюдаемые данные, но и ранее накопленные знания о препарате. Авторы сравнили три способа формирования априорных распределений параметров, лучшим признан расширенный обратно-дисперсионный метод. Для оценки параметров исследователи использовали три программных пакета: NIMBLE, MCSim и Torsten. Все они дали согласованные оценки, однако Torsten продемонстрировал более высокую эффективность по размеру выборки. Модель валидирована на данных перекрестных исследований и экскреции препарата с мочой: прогнозы в основном укладывались в 95%-й доверительный интервал, хотя мочевая экскреция оказалась несколько переоценена.
Анализ чувствительности показал, что на прогнозы в наибольшей степени влияют клиренс препарата, скорость клубочковой фильтрации и доля несвязанного с белками препарата. Авторы связывают расхождение в оценке мочевой экскреции, в частности, с ограниченностью данных и отсутствием индивидуальных значений клиренса. Для повышения точности модели в дальнейшем может потребоваться учитывать дополнительные физиологические процессы, включая возможную почечную реабсорбцию или секрецию препарата.
По мнению авторов, предложенный рабочий процесс позволяет последовательно объединять исторические данные и новые наблюдения, явно учитывать неопределенность параметров и межиндивидуальную вариабельность. Это, по мнению ученых, особенно важно при работе с неоднородными данными, полученными в исследованиях с разными дизайнами и характеристиками участников.
Разработанный подход может применяться не только для дапаглифлозина, но и для моделирования других препаратов. В перспективе его планируется адаптировать для более сложных физиологически обоснованных моделей (PBPK), а также моделей количественной системной фармакологии (QSP).
В середине июля 2026 года Минобрнауки РФ подвело итоги конкурса «Студенческий стартап» Платформы университетского технологического предпринимательства. В 2026 году гранты по 1 млн рублей получат более 2,2 тысячи студентов, аспирантов и ординаторов. Среди медицинских и биотехнологических проектов, вошедших в число первых 300 победителей, оказалось создание тест-системы для высокопроизводительного определения витамина B1 в Сеченовском университете.
Подписывайтесь на наши каналы: в MAX – Vademecum и Vademecum Live, в Telegram – Vademecum и Vademecum Live.
