Россия уже известна мировой фармотрасли как страна, где можно дешево провести клиническое исследование. Доклинические исследования и разведение для них животных пока отстают. В Америке одно только выращивание лабораторных мышей – индустрия с почти миллиардным оборотом. У нас – раз в 20 меньше. Но среди владельцев питомников уже появились частники, и растет конкуренция.
В доклинических и других медицинских исследованиях участвуют (не по своей воле) десятки видов животных – от амеб до собак и человекообразных обезьян. Но по частоте использования грызуны намного опережают всех прочих животных, а мыши и крысы – всех других грызунов. По данным исследовательской и консалтинговой компании MarketsandMarkets (M&M), оборот мирового рынка лабораторных мышей составил в прошлом году $1,1 млрд, а к 2018-му вырастет до $1,8 млрд. Америка на этом рынке – главный игрок. В год здесь выращивают и продают 25 млн лабораторных мышей, 2 млн из которых обеспечивает некоммерческая исследовательская лаборатория Jackson Laboratory. Ее коммерческий аналог Charles River Laboratories специализируется на помощи компаниям в разработке новых лекарств – выращивает крыс и мышей тысяч пород, среди которых можно выбрать подходящую для конкретного исследования, а также хомяков, морских свинок, песчанок и многих других более крупных животных. Charles River и сама ведет исследования, это настоящий гигант отрасли со штатом 7 тысяч человек и оборотом больше $1 млрд. В ближайшие годы M&M предсказывает рост рынка лабораторных животных и в Азии – прежде всего в Японии, Китае и Индии.
Государственная мышь
Главные, а до недавнего времени и единственные производители лабораторных мышей в России – питомники при научно-исследовательских институтах. Все они, можно сказать, наследники американской «мышиной» промышленности. На сайте питомника в научном городке Пущино в лучших генеалогических традициях излагается история предлагающихся пород: «Сток происходит из большой колонии мышей Swiss, принадлежавшей Институту Рокфеллера. В 1926 году сотрудница Рокфеллеровского Института д-р Клара Линч привезла двух самцов и семерых самок мышей альбиносов, полученных в лаборатории д-ра Кулона в Раковом институте (Centre Anticancereux Romand). В 1948 году д-р Т. С. Хаушка из Института раковых исследований в Филадельфии начал создание линии HaM/ICR на основе животных из этой колонии...» И так далее. «В питомник «Пущино» сток поступил из Charles River Laboratories в 2001 году», – так завершается этот исторический экскурс.
К чему такая торжественность? «У каждой линии грызунов, специально выведенных для исследований, своя сфера применения, своя востребованность, – объясняет заместитель генерального директора частного питомника РАМТН Герман Осьмак. – Есть, например, специально выведенная линия крыс, которые слепнут через несколько месяцев после рождения. Их используют в исследованиях проблемы потери зрения, а стоят они от $100 за одну крысу».
«Благородное происхождение» необходимо грызунам и для того, чтобы обеспечить сопоставимость исследований, проводимых в разных странах. Мыши одной линии – практически близнецы. Порода выводится и поддерживается за счет постоянного близкородственного скрещивания – что, наверное, не очень хорошо для здоровья мышей, зато позволяет со временем добиться их почти полной генетической идентичности. Самые технически продвинутые среди российских питомников пока тоже государственные – в научном городке Пущино на границе Московской области и в новосибирском наукограде Кольцово. Секрет обоих – в умении выращивать грызунов не просто породистых, но еще и «особо чистых», так называемых СПФ – свободных от патогенной флоры.
«В Европе признают только исследования, произведенные по стандартам GLP, а эти стандарты трудно представить себе без СПФ-животных», – разом припечатывает конкурентов заведующий исследовательской лабораторией в Пущино Аркадий Мурашов (питомник и лаборатория входят в одну структуру – Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина). Стерильные пущинские мыши и крысы произошли от таких же чистых предков, тоже привезенных в свое время из Америки.
Поддержать их в таком состоянии – задача не из легких. У СПФ отсутствует иммунитет, они могут заразиться и умереть от одного чиха. Требуется система поддержания повышенного давления – чтобы воздух с улицы не попадал в СПФ-зону. Нужны специальные шкафы с герметичными клетками, особый корм. «То, что делают в Пущино, – это высший пилотаж. И у них очень дорогое оборудование», – признается владелец частного питомника лабораторных кроликов Krolinfo Дмитрий Егориков.
Один шкаф на 30 клеток для СПФ-мышей может стоить до 1 млн евро. Бессмысленно говорить о средней цене лабораторной мыши, потому что цена СПФ-мыши может измеряться тысячами рублей. Выдержка из прайса: «лактирующая самка с пометом – 3900 рублей, беременная самка – 3500 рублей».
Грызуны из ФСО
Мыши питомника РАМТН тоже не из простых: «Линия происходит от д-ра Г. Снеллу, в 1935 году была передана д-ру Х. Андервонту…» А сам питомник, хоть своим названием и намекает на связь с Российской академией наук, – один из первых в России частных (Российская академия медико-технических наук не имеет никакого отношения ни к РАН, ни к РАМН). Питомник РАМТН – «дочка» компании «Виварий Бальб 69», которую создали несколько выпускников Биофака, а заместитель генерального директора Герман Осьмак – сын одного из них, Жака Осьмака.
Поначалу биологи выращивали на подмосковной ферме кроликов, но особых дивидендов они начинающим предпринимателям не принесли, потому что кролики постоянно и массово гибли от различных инфекций. Лабораторное направление развилось случайно, с подарка – друзья отдали основателям питомника группу мышей одной из распространенных линий. Дело пошло, и несколько лет назад питомник РАМТН окончательно забросил кроликов и сконцентрировался на мышах и крысах.
Основные покупатели лабораторных животных – государственные научно-исследовательские институты. Для полноценного масштабного исследования, говорит Осьмак, им обычно нужно от 200 до 2 тысяч грызунов. Есть и более мелкие покупатели – ученые, которые хотят проверить «в первом приближении» новую лекарственную идею. Для этого достаточно от 50 до 100 мышек или крыс, и такие энтузиасты приносят питомнику лишь незначительную часть выручки. А бывают и довольно неожиданные клиенты: несколько лет назад питомник выиграл тендер ФСО России на поставку 3600 мышей и 60 крыс. Сделка так и не состоялась: питомник неправильно оформил документы. ФСО не раз закупала лабораторных грызунов, но еще ни разу не ответила журналистам на вопрос, зачем они ей нужны. Специалисты предполагают, что для испытания отравляющих веществ.
Институтам положено удовлетворять свои потребности в грызунах через тендеры, так что за успехами питомника РАМТН легко проследить, например, по сайту zakupki.gov.ru и его аналогам. В 2011 году, вскоре после выхода на мышиный рынок, питомник участвовал всего в четырех тендерах и выиграл два из них на общую сумму 400 тысяч рублей. Это были небольшой заказ для Гематологического научного центра и тысяча мышей плюс 14 морских свинок для Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова. Причем в этом последнем тендере начинающий питомник победил мощного конкурента – Научный центр биомедицинских технологий (НЦБМТ) ФМБА. А в прошлом году питомник РАМТН выиграл уже 10 конкурсов, заработав около 2,3 млн рублей. Крупнейшим его клиентом стал Волгоградский государственный медицинский университет – 2800 беспородных крыс по 275 рублей за крысу и несколько сотен породистых – по 400– 600 рублей. Вторым по размеру покупателем был Институт Склифосовского – более тысячи породистых мышей примерно по 600 рублей за мышь.
Бизнес питомника РАМТН растет, но даже в этой довольно специфической и не особо привлекающей средства отрасли свободная конкуренция – скорее исключение. «Обычно если у института есть свой питомник, условия тендера формулируются так, что именно он и становится победителем. Например, требуют какой-нибудь сертификат Академии наук, которого ни у кого больше нет. Но ты тоже можешь выиграть – за определенные отчисления», – говорит владелец частного кроличьего питомника. Порой, замечает он, в конкурсе участвует несколько фирм, чтобы создать видимость конкуренции, хотя на самом деле они представляют собой единую структуру. При этом обоснованность суммы контракта человеку извне проконтролировать практически невозможно – кто разберется в разнообразных мыше-крысиных линиях, цене и востребованности каждой из них, зависимости этой цены от веса, пола и так далее.
Линии грызунов создаются с таким расчетом, чтобы каждая из них была предрасположена к какой-то болезни – диабету, раку и так далее. Charles River Laboratories даже предлагает клиентам специально «кастомизировать» для них грызунов, фактически вывести новую породу для нужд конкретного исследования. Российские питомники действуют проще – разводят самые распространенные и востребованные линии. Держать в запасе редкую дорогую линию в надежде, что кому-то она понадобится и ты разбогатеешь, слишком накладно для частных питомников, говорит Осьмак.
Получить и развести популярную линию мышей – мало: ее чистоту и состояние здоровья нужно периодически проверять. Тут как с ТО автомобиля – есть контроль разной периодичности и глубины, проводимый раз в месяц, в три месяца, в год. «Проверка предполагает проведение выборочного контроля, периодическое сравнение характеристик племенного ядра с эталонными показателями (анатомическими, физиологическими, биохимическими, генетическими и прочими). Очевидно, что это непростая и затратная процедура, которую могут позволить себе лишь немногие центры разведения животных. Во многих случаях система верификации чистоты линий отсутствует», – говорит бывший аккредитованный эксперт Росздравнадзора, а ныне гендиректор компании RegArd Валерий Никитин. Осьмак из питомника РАМТН утверждает, что создатели его компании достаточно тесно контактируют со многими специалистами по ДНК- диагностике, иммунологии и ветеринарии, так что проведение проверок – не проблема: все, что положено, делается.
Зато, с точки зрения масштабируемости бизнеса, мало кто сравнится с лабораторными грызунами. Питомник РАМТН выращивает 5–10 тысяч крыс и мышей в год, но Осьмак уверяет, что если появятся заказы, не станет проблемой стремительно нарастить производство хоть до 100 тысяч – грызуны размножаются быстро, изготовить дополнительные клетки несложно. Главную производственную трудность Осьмак – как и большинство российских предпринимателей – видит в кадрах. Для обслуживания 5-10 тысяч животных ему нужно всего от трех до пяти человек, питомник предпочитает брать молодежь. От них требуется не высокая квалификация, а просто ответственность и надежность: ведь, например, если мышей вовремя не покормить, они утолят голод собственными мышатами. Найти таких людей – проблема, текучка кадров в питомнике сравнима со скоростью смены мышиных поколений. Зарплата (в среднем, 1 тысяча рублей в день) – здесь основная расходная статья, половина всех затрат – корма (25%) и коммунальные платежи и материалы для строительства клеток (еще 25%).
Сейчас у питомника РАМТН фактически два основных владельца, и для них это единственный источник дохода. Питомник не собирается расширять бизнес за счет других животных – «как-то неприятно разводить собак и кошек, когда знаешь, что их будут использовать в экспериментах», – ежится Осьмак. Но надеется на продолжение роста мышиного/крысиного производства. Ему есть на кого равняться.
Баран в лаборатории
По оценке гендиректора испытательной лаборатории «Олфарм» Ивана Василенко, на покупку животных приходится 30% себестоимости доклинических исследований. Эта оценка позволяет косвенно оценить объем рынка.
Заказы на доклинические испытания в России в основном распределяются через тендеры. Общая сумма таких тендеров Минпромторга в 2013 году составила 3,4 млрд рублей. То есть на животных ушло около $30 млн. Доклинические исследования финансирует не только Минпромторг, а животные нужны не только для доклиники, но едва ли годовой оборот отрасли превышает $50 млн, оценивают игроки. Не меньше 4% приходится на долю НЦБМТ ФМБА – видимо, крупнейшего игрока.
В прошлом году центр победил в 110 конкурсах и заключил 99 контрактов на поставку лабораторных животных общей суммой 77,8 млн рублей. Если не считать явно не связанную с медициной поставку 340 тысяч мышей плюс небольшого количества других животных для Московского зоопарка, крупнейшим заказом были мыши для Научного центра экспертизы средств медицинского применения Минздрава России на сумму, составившую почти 9 млн рублей. А самым экзотическим – «лабораторные бараны» для Биофизического центра им. А.И. Бурназяна. (Вообще крупные сельскохозяйственные животные для исследований обычно покупаются у тех же поставщиков, что и для сельскохозяйственного использования, ничего специально «лабораторного» в них нет, уточняет один из игроков.)
Объем поставок НЦБМТ за последние три года вырос более чем вчетверо. Но не всем государственным питомникам живется легко. «Раньше можно было заключить договор и работать с одним и тем же покупателем из года в год. Теперь немного другая система, все идет через электронные торги, и появились коммерческие питомники, которые с нами конкурируют. Найти заказчиков стало проблемой», – жалуется сотрудница питомника на станции Столбовая. Основная продукция здесь – мыши, хотя есть и хомяки. Если с заказами хорошо, выращивают до 50-60 тысяч мышей в год. Когда спрос уменьшается, питомник снижает производство, а «лишних» мышей никак не использует. Штат здесь составляет сотню человек – выработка на одного сотрудника в 2-2,5 раза меньше, чем в питомнике РАМТН. Свои деньги вообще легче экономить: например, невостребованных мышей, в отличие от Столбовой, в питомнике РАМТН продают на корм.
В последний путь
Кто главные потребители лабораторных животных? Крупные центры доклинических исследований есть при большинстве государственных питомников – в Пущино, на Столбовой, в Андреевке, в виварном комплексе ОАО «Всероссийский научный центр безопасности биологически активных веществ» в Старой Купавне, в Центре высоких технологий «ХимРар», в отделении лабораторных животных Онкоцентра им. Н.Н. Блохина.
Кроме того, испытательные лаборатории, согласно перечню Росздравнадзора, имеются в 58 государственных медицинских вузах и научно-исследовательских институтах. Они являются основными исполнителями госзаказов на доклинические исследования лекарственных средств. Конкуренцию госструктурам составили в прошлом году 28 частных лабораторий, выигравших конкурсы Минпромторга – в общем объеме таких контрактов их доля составляет примерно треть.
На мышах, крысах, хомяках или морских свинках изучают аллергенность фармакологических веществ, иммунотоксичность, мутагенность. А вот острую токсичность препарата следует изучать одновременно на двух-трех видах грызунов, собаках породы бигль и кроликах. Эксперименты по хронической токсичности препаратов обычно проводят на крысах, кроликах, морских свинках или собаках. Канцерогенные свойства проверяют сначала на мышах и крысах, затем на крупных животных – собаках или обезьянах.
Животных для доклинических исследований лекарственных средств подбирают с учетом особенностей исследуемого препарата, объясняет заведующая отделом доклинических испытаний лекарственных средств компании Biocad Елена Морозова: «Большинство исследований проходят на стандартных тест-системах – это мыши, крысы, морские свинки, кролики. Но для ряда препаратов исследования проводят на обезьянах». Biocad заказывает обезьян в Адлерском обезьяньем питомнике (НИИ МП РАН) и Сухумском обезьяньем питомнике (НИИЭПИТ), грызунов – в питомнике лабораторных животных «Пущино», филиалах «Столбовая» и «Андреевка» НЦБМТ ФМБА, в частной компании Krolinfo.
Длительность исследования может составлять от двух месяцев для дженериков до двух лет, если на безопасность проверяется оригинальный препарат. Как рассказал генеральный директор «R&D Pharma» (специализируется на доклинических и клинических исследованиях) Роман Иванов, для дженерика необходим минимальный объем исследований, для которых может потребоваться всего два десятка животных. Общая стоимость исследования – около 200 тысяч рублей. «Цель такого исследования – сравнить токсикологический профиль дженерика с оригинальным препаратом или другим уже зарегистрированным дженериком», – говорит Иванов. Для регистрации оригинального препарата производитель должен представить в Минздрав полный пакет документов. Комплекс работ индивидуален, но в среднем они занимают от девяти месяцев до двух лет. Стоимость составляет от 4-5 млн рублей до 30 млн, а иногда и выше.
«Оригинальные препараты в России регистрируют в основном иностранные компании, которые проводят доклинические исследования за рубежом. Наше законодательство это позволяет», – рассказывает Иванов. Исследования так называемых ньюдженериков – комбинаций уже известных лекарственных веществ – обычно обходится от 200 тысяч до 1 млн рублей. Доклинические токсикологические исследования должны проводиться не менее чем на двух видах животных, включая негрызунов. В частности, исследование всасывания и распределения препарата в организме рекомендуется проводить на биглях и обезьянах. Это в разы увеличивает стоимость исследования, так как одна собака стоит в среднем 25 тысяч рублей, а обезьяна обходится в $1–1,5 тысячи.
Необходимость проводить исследования на обезьянах заставила Biocad организовать собственное отделение доклинических испытаний ЛС. С обезьянами в соответствии с нормами GLP, как это требовалось компании, в России никто не работает. «Иного выбора, кроме как проводить эти исследования самим, у нас и не было. Конечно, самостоятельное проведение исследований существенно снизило затраты», – признается Морозова.
Вакцина для Элджернона
В применении тех или иных животных для исследований порой случаются открытия. Одно из них сделали в Российском государственном научном центре вирусологии и биотехнологии «Вектор», который является одним из двух депозитариев вируса натуральной оспы (второй – в американском Центре контроля заболеваний и профилактики (Атланта, штат Джорджия).
В качестве животных моделей для экспериментов с вирусом несколько десятков лет и в России, и в США использовались обезьяны. На мышах испытания тоже проводились – их заражали аналогом вируса оспы для мышей эктромелией – однако основной животной моделью мышь не признавалась. В сентябре 2013 года на заседании Комитета ВОЗ доктор Центра контроля заболеваний и профилактики Ингер Дэймон сообщила, что, поскольку инфекционная доза, требуемая для того, чтобы вызвать заболевание у обезьян, намного выше дозы при «естественном» заражении вирусом оспы, Центр ищет альтернативу обезьянам. Как рассказала VM г-жа Дэймон, центр решил оценить пользу «мышиной системы» для понимания патогенеза оспы. «Преимущества данного подхода – в возможности использовать большее количество особей, чтобы выявить все тонкости заболевания», – пояснила она. Однако американцев опередили в новосибирском «Векторе», где также проходили поиски новой животной модели для опытов.
В начале февраля этого года генеральный директор «Вектора» Александр Сергеев сообщил о том, что найдено «более мелкое животное и более дешевое». Им оказалась мышь: ее чувствительность к вирусу натуральной оспы примерно такая же, как у человека. Как пояснил VM источник в «Векторе», с учетом доставки стоимость одной обезьяны для «Вектора» составляет 50–60 тысяч рублей. «Для оценки эффективности препарата в самом редуцированном эксперименте должно быть не менее двух групп животных, минимум по четыре обезьяны. Таким образом, минимальная стоимость одного эксперимента составляет около полумиллиона рублей», – поделился подсчетами собеседник VM. Даже расширенный по всем требованиям эксперимент на мышах оказывается в 100 раз дешевле.
Впрочем, о перспективах применения открытия «Вектора» пока ничего не известно, а его генеральный директор Александр Сергеев в середине февраля был неожиданно и без объяснения причин уволен.
GLP по-русски
На дальнейшую деятельность лабораторий, осуществляющих доклинические исследования, могут повлиять внедряемые на законодательном уровне правила надлежащей лабораторной практики – Good Laboratory practice (GLP). Наличие в стране испытательных организаций, соответствующих GLP, является одним из условий присоединения России к Организации экономического сотрудничества и развития (ОЭСР). Результаты исследований, сделанных по системе GLP, буду признаваться всеми странами – участниками ОЭСР. В большинстве европейских стран эта система работает уже несколько десятилетий. В России правила GLP были приняты постановлением правительства от 17 декабря 2013 года «О признании и об оценке соответствия испытательных лабораторий (центров) принципам надлежащей лабораторной практики, соответствующим принципам надлежащей лабораторной практики Организации экономического сотрудничества и развития».
Мониторинг внедрения системы GLP в России поручен Росаккредитации. Министерство экономического развития РФ до апреля должно утвердить порядок формирования и ведения реестра испытательных лабораторий, соответствующих правилам GLP. Однако пока российские испытательные организации не готовы полностью перейти на международный уровень работы.
В октябре 2013 года руководитель Федеральной службы по аккредитации Савва Шипов говорил в интервью «Российской газете», что оборудование лаборатории, занимающейся подобного уровня исследованиями, тем более оборудование «с нуля» – мероприятие дорогостоящее. «В таких лабораториях должны работать специалисты высочайшего класса, их обучение стоит немало. Но у нас есть лаборатории, приближающиеся к мировым требованиям», – отмечал он. Эксперты уточнили, что «приближающимися» к правилам GLP сегодня являются крупные виварии «Пущино», ЦВТ «ХимРар» и виварный комплекс в Старой Купавне. Шипов выразил надежду, что со временем лабораторий, работающих по GMP, будет 20–30: «Их вообще очень немного во всем мире. По оценкам экспертов, на мировом рынке работает всего около 500 исследовательских центров, соответствующих принципам GLP ОЭСР».
Российские и иностранные разработчики препаратов (особенно это касается дженериков и ньюдженериков) ориентированы на минимизацию расходов, поэтому они никогда не пойдут за доклиническим исследованием, например, в «Пущино» или в «ХимРар», полагает Роман Иванов из R&D Pharma. Обычно разработчики обращаются в НИИ и вузы, частные компании, которые пока по GLP не работают, отмечает он. «Соответствие лаборатории GLP предполагает специальным образом спроектированное и оборудованное помещение, специально обученный персонал. В медицинских институтах, как правило, лаборатории располагаются в корпусах, а не в отдельно стоящих помещениях, не проходят по многим другим параметрам, привести их в соответствие с GLP практически невозможно. К GLP надо идти, безусловно, но пока это у нас не работает», – уверен он.
С ним согласен Валерий Никитин: «Признание результатов наших исследований за рубежом, например, странами Евросоюза и США, является проблематичным. В большинстве своем амбиции российских лабораторий и их заказчиков не распространяются так далеко, что не мешает им успешно работать на внутреннем рынке». А это значит, что питомники могут расти и размножаться, не задумываясь о продвинутом оборудовании и сложных технологиях.
